Seit dem Vergewaltigungstod seiner Frau leidet Leonard unter dem Verlust seines Kurzzeitgedächtnisses. Nach einer gewissen Zeit vergisst er alles, was zwischen dem momentanen Zeitpunkt und dem Vorfall gewesen ist. Er ist also angewiesen auf Notizen, Fotos und seine Tattoos, die er nur zu einem Ziel anlegt: Den Mörder seiner Frau zu finden und zu töten. Der Film beginnt damit, dass Leonard einen Mann namens Teddy erschießt, den vermeintlichen Täter. Danach wird erzählt, wie es dazu kam ...